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某區域教學醫院中院內感染ESBL Klebsiella pneumoniae 的分子流行病學及藥物感受性探討

 

某區域教學醫院中院內感染ESBL Klebsiella pneumoniae 的分子流行病學及藥物感受性探討

黃永成1 郭榮華2 黃于宸3 孫幸筠4 林 靜5 王振泰6
台大醫院雲林分院 1藥劑部 3臨床病理科 4內科部 5護理部
2嘉南藥理科技大學生物科技系 6台大醫院內科部

雲林地區某區域教學醫院在2002及2003年培養出Klebsiella pneumoniae院內總臨床分離株數分別為732及764株。其中ESBL-producing之院內感染菌株分別為183(25.0%)及184(24.1%)株,此盛行率遠高於文獻報告。為了探討該醫院ESBL-producing K.pneumoniae(ESBL-KP)菌株之抗生素感受性情況,並探討是否有特定菌株出現菌株散播(clonal spread)的現象導致盛行率偏高,我們進行了如下的研究。於2003年10月到2004年5月自該區域教學醫院收集共52株ESBL-KP 院內臨床菌株,利用E-test測定下列抗生素:ampicillin, cephalothin, cefuroxime, cefotaxime, cefepime, ciprofloxacin,imipenem對ESBL-KP菌株的最低抑菌濃度;並利用脈衝式膠質電泳,進行菌株之分子流行病學之分析。研究結果顯示,此52株ESBL-KP對ampicillin, cephalothin, cefuroxime, cefotaxime,cefepime, ciprofloxacin, imipenem 之MIC90(μg/mL)依次為>256,>256, >256, >256, 32, >32, 0.38μg/mL,此顯示即使是第四代頭孢芽菌素類抗生素,均不適合治療ESBL-KP所導致之感染;而ciprofloxacin僅對17株(32.7%)菌株有效,也突顯其臨床應用之局限性。至於imipenem,仍是對抗ESBL-KP 最有效之抗生素。利用脈衝式膠質電泳進行分子流行病學研究之結果
,顯示有7株屬於type A,10株屬於type B,其餘35株,則屬於35個不同的脈衝式膠質電泳型式。此結果說明在此區域教學醫院內,可能已有兩個ESBL-KP菌株有水平菌株散播之現象,此現象是否會進一步惡化,值得後續追蹤。(感控雜誌2005;15:341-51)

關鍵詞:最低抑菌濃度、脈衝式膠質電泳

前 言

超廣效乙內醯胺酉每(extended-spectrum βlactam; ESBL)常見於Escher-ichia coli、Klebsiella pneumoniae等腸道菌,可水解carbapenem外的β-lactamase類抗生素,使得臨床上的治療倍受挑戰[1]。由於超廣效乙內醯胺酉每的抗藥性基因序列一般位於質體,故此一抗藥性基因可在細菌間轉移、傳遞,進一步造成抗藥性的擴散[2,3]。ESBL-producing的E. coli及K.pneumoniae,其盛行率在國內有越來越高的趨勢[4-8];由於ESBL-producing菌株僅能以carbapenems及fluoroquinolones來治療,此類菌株已成臨床上的重要課題。雲林地區某區域教學醫院,其來自院內ESBL-producing K.pneumoniae(ESBL-KP)之分離菌株在2002年為183株,佔所有K. pneumoniae分離菌株的25.0%;而2003年則為184株,佔該年所有K.
pneumoniae的24.1%。此盛行率與國內、外其它醫院的研究報告[4,5,9]比較之下偏高。考證過去文獻,造成ESBL-KP盛行率偏高之因素,包括醫護人員未能遵守隔離防護措施、廣效性頭芽孢菌素的大量使用及菌株散播(clonal spread)的後果。為進一步了解該醫院ESBL-KP對各種抗生素感受性,及是否有菌株散播的情形,我們進行以下的研究。

材料及方法

菌株來源篩選及鑑定
該醫院為雲林地區具有614床之區域教學醫院,提供一線病患照護及轉診的功能。於2003年10月至2004年5月間,自該醫院病人住院超過48小時所收集之血液、痰液及尿液等臨床檢體所分離出的K. pneumoniae檢體,若其cefotaxime紙錠法藥物敏感性測試結果為抑制環小於27mm,則被初步挑選為疑似ESBL-producing菌株[10,11]。並依據美國國家臨床檢驗標準委員會(National Committee Clinical Laboratory Standard; NCCLS)之建議,針對這些疑似菌株進行ESBL-producing表現型之確定測試,其測試方法簡要說明如下:挑取疑似ESBL-producing菌株2-3個菌落,種入含2 mL TSB 之試管,培養在35℃直至渾濁度相當於0.5 Mc Farland 硫酸鋇標準液,平均塗抹在Mueller-Hinton agar 培養基的表面,再分別貼上ceftazidime(CAZ)、ceftazidime/clavulanic acid(CAZ/CLA)、cefotaxime(CTX)及cefotaxime/clavulanic
acid(CTX/CLA)抗生素紙綻於瓊脂的表面,置於35℃,一般培養箱隔夜培養後判讀。觀察並測量抑制環的直徑大小(mm),若(CAZ/CLA)-CAZ>5mm或(CTX/CLA)-CTX>5mm則為ESBL-producing菌株[10,11]。經此測試判定為ESBL-producing之菌株,則進一步加以收集,並保存於*-80℃之冰箱中,以待之後進行抗生素敏感性測試與分子流行病學研究。來自同一病人之菌株,不論臨床檢體為何,並不重覆收集、計算。

藥物感受性試驗
礙於本院細菌檢驗室人力及業務的考量,被選定之ESBL-producing菌株,利用E-test(AB Biodisk, Solna,
Sweden)進行下列7種抗生素最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration; MIC)之測定:ampicillin、
ceph-alothin、cefuroxime、cefotaxime、cefepime、ciprofloxacin、imipenem做為參考。在每次之測定中,以K. pneumoniae ATCC 700603做為測定準度及效度之控制組,以確定結果無誤。而藥物感受性之判定,則依據NCCLS所建議之方法加以判讀[11]。

脈衝式膠質電泳分析(pulsed-field gel electrophoresis;PFGE)
脈衝式膠質電泳分析法分型是依據過去我們及其他學者的做法[12-14]。從隔夜培養之羊血平板上挑取ESBL-KP 單一菌落,以1mL PIV溶液(1 mol/L,NaCl,0.01mol/L Tris PH8.0)清洗一次後,接種到.5mL的PIV溶液中,測波長620nm,並調整菌液濃度至OD值0.75。取等體積1.6%低熔點的洋菜膠(Boehringer
GmbH,Mannheum,Germany)與菌液均勻混合,分裝入填充模型(plug mold),靜置10分鐘使其凝固,取出填充物(plug)將之置入1mL之EC buffer(6 mmol/L,Tris,pH8.0,1mol/L NaCl,0.1 mol/L EDTA,pH8.0,0.2%,sodium deoxycholate,0.5%Sarkosyl,1mg/mL lysozyme)在37℃ 4小時作用,溶解之溶液用1 mL ESP buffer(0.5mM EDTA,pH9.0,0.1% Sarkosyl,1mg/mL proteinase K)代替後,50℃隔夜振盪。洋菜膠填充物(plug)以10mL of Tris EDTA(TE)buffer(10mmol/L Tris-HCL,0.1 mmol/L EDTA,pH8.0)清洗3次,每次於室溫下靜置30分鐘,再移到含TE溶液之試管,切下1.0到1.5mm厚的薄片(slice of plug)置入含250uL之限制酉每溶液內含20單位Xba I(Biolab Laboratories, Beverly, MA, USA)之限制酵素之反應溶液,25℃下;經DNA分解agarose plugs放入1mL of TE buffer 37℃ 1小時,plug插入1% agarosegel (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)在0.5X TBE buffer(0.089mol/L Boric acid, 2mmol/L EDTA),切斷的片段以電泳槽CHEF-Mapper(Bio-Rad Lab Laboratories)跑電泳, 起始時間1秒、最終時間35秒、變換時間為1-35秒、電流6V/cm、角度120度、電泳時間22小時、溫度14℃。以S.aureus NCTC 8325(National Collection of Type Cult-ure,Public Health Laboratory,Lon-don, U.K.)當作分子量指標,0.5ug/mL ethidium bromide染色30分 鐘,清洗2小時,以紫外光照射顯像。

PFGE型態之判讀
電泳圖帶狀片斷的大小、數量相同時可代表為相同類型,例如:以type A表示;若分離菌株帶狀片斷與主要型態出現三條不同時則表示為次分類,如A1, A2, A3等;若與主要型態出現四條以上不同的帶狀片斷則表另一不同分類如,type B,type C 等[15-18]。分型圖譜相似性比較,主要根據D係數(Dice
coefficient)計算公式,即兩分離株彼此相對位置相同之帶狀片斷數目乘以2再除以兩者片斷數目總合,為D係數。當菌株D係數>0.8時,即被認為來自相關菌源;菌株間僅少數片斷相對位置不同之移位,
可能是經由基因的插入、刪除或限制酵素辨認位置之產生或喪失[19]。

結 果

菌株來源篩選及鑑定
自2003年10月至2004年5月,從該院住院病患臨床檢體分離出之K. pneumoniae 計有631株,經ESBL-producing表現型確定測試,有94株被判定為ESBL-producing,比率為14.9% (94/631)。研究期間之盛行率下降,可能與本院實施抗生素管制措施有關;另於病房推動"手護神運動",加強醫護人員洗手稽核及感染控制人員教育訓練等措施,因而盛行率降低,但其盛行率仍高於國外的研究報告。此94株來自於52位病人;因同一病人之菌株不重覆收集,故共有52株ESBL-KP進行感受性試驗及脈衝式膠質電泳分析。當時此52位病患34.6%來自於加護病房,65.4%來自於一般病房。

藥物感受性試驗及最低抑菌濃度
標準測定應該用agar dilution進行,因E-test、MIC抗藥性太高,且無法定量,濃度難以控制,但由於研究限制,仍以E-test來做測定。

利用E-test進行藥物MIC測定結果,即便單純依據MIC之測定結果來加以判讀,52株對ampicillin、cephalothin及cefuroxime均不具感受性(>8μg/mL);8株(15.4%)對cefotaxime具感受性;34株(65.4%)對cefepime具感受性;17株(32.7%)對ciprofloxacin具感受性;至於imip-enem,則為52株(100%)均具感受性(表一)。

脈衝式膠質電泳分析
此52株ESBL-KP 菌株利用脈衝式電泳進行分子分型分析結果如圖一所示。結果顯示其中有7株細菌屬於同一分子分型type A,而另外10株細菌屬於另同一分子分型type B;其餘的35株細菌,則分別屬於其他35個不同的分子分型(圖二)。

抗生素感受性和分子分型之間的關係
單就MIC的結果而言,針對cefotaxime,type A及type B之菌株中,僅各1株具感受性,其餘不同分型之菌株則共有8株具有感受性。就cefepime而言,屬於type A的7株菌株均具感受性,但type B中只有6株具感受性,其餘35株不同分型之菌株,則有21株具感受性。對ciprofloxacin而言,type A及type B的菌株中,僅各1株具感受性,其餘則有15株具感受性。至於imipenem,則52株均具感受性。結果如(表二)。

討 論

由本研究發現,雲林地區某區域教學醫院之ESBL-KP在2003年10月至2004年5月之間的盛行率為14.9%;藉由PFGE對此52株ESBL-KP菌株進行分子分型,結果顯示有7株同屬於type A,有10株屬於type B,而其餘的35株則屬於其他的分型。參照這些病人的臨床資料,這17株ESBL-KP並非來自於一個群突發;此結果顯示在該醫院中,可能已有兩菌株在醫護人員未能採行完善的感控隔離措施下,形成小規模水平散播(horizontal transmission)的現象。當某一特定菌株在醫院中造成水平散播時,可能會進一步形成該醫院的流行菌株;並在感染控制措施不完善時,導致反覆的群突發,而造成院內感染的增加。故對於type A及type B的兩菌株值得臨床上的高度關注及觀察;對於自其身上分離出此二菌株的病患,應採取更嚴格的感控措施。

本研究報告中ciprofloxacin MIC90大於32μg/mL,52株ESBL-KP中僅17株(32.7%)具有感受性,此結果與中部另一家醫院之研究報告明顯不同:在211 ESBL-KP菌株中有172株(81.5%)對ciprofloxacin具感受性,而僅37株(17.5%)呈現高度抗藥性(MIC>16μg/mL)[20]。此二研究中菌株對抗生素感受性的差異,可能歸因於兩者研究年代不同,及各醫院間不同的流行病學背景。但不論如何,本研究發現ciprofloxacin在此中南部區域教學醫院中,不適合做為治療ESBL-KP的經驗性療法。

Imipenem的MIC90為0.38μg/mL,相較其他國內的研究報告[4,6,21]仍為對抗ESBL-KP最有效之抗生素。然而,imipenem大量使用的結果,可能造成另一類抗藥性細菌,如 Stenotrophomonas maltophilia及pandrug resistant Acinetobacter baumannii(PDRAB)的盛行[22,23]。本研究發現,單純以MIC的觀點來看,65.4%的ESBL-KP對cefepime具感受性。自cefepime上市後,針對cefepime是否可用於治療ESBL-KP菌株所引起的感染,已有不少爭議及研究。部份作者認為cefepime至少可用來治療ESBL-producing所引起之單純泌尿道感染[24,25]。Cefepime在ESBL-producing 菌株感染的治療上,究竟該扮演什麼樣的角色,是否可在某些情況下取代imipenem而減少imipenem此一極廣效抗生素的使用,實在值得更進一步的研究和探討。脈衝式電泳分子分型法具廣泛鑑定基因型之間的差異能力,且有很好的再現性(reproducibility)。由分子分型及感受性最低抑菌濃度結果分析,屬於type A及type B的菌株中,對ciproflox-acin具感受性者僅有2株(2/17),其他35株不同分型的菌株,則有15株(15/35)具感受性;相較之下,屬於type A及type B的菌株對ciprofl-oxacin的感受性明顯較低。至於cefepime MIC值的比較,type
A的7株(1-3μg/mL)ESBL-KP均具感受性;type B的10株ESBL-KP中則有6株(60%)對cefepime具感受性;其餘的35株ESBL-KP中,則僅有21株(60%)具感受性。此顯示屬於type A或typeB的分離株,其抗藥性和不同分型的菌株並無明顯不同。至於type A、B之菌株因何得以有水平散播的現象經醫療人員、器材或環境將病菌帶至病人身上,似乎不能單以抗生素選擇壓力來解釋,可能還有其他因素造成。至於是否與醫院中抗生素廣泛使用有關,仍值得後續探討。研究期間,該教學醫院ESBL-KP的盛行率不比國內其他醫院低,但是相較國外的研究報告偏高[9]。其可能原因之一為typeA、B菌株的水平散播;但由於此二種菌株所佔之整體比例仍然不高,影響的層面應不致於過大。過去許多文獻已證實臨床上大量使用extended-spectrum cephalosporins(如ceftazidime、ceftriaxone等),會加速篩選出ESBL-producing的細菌,導致該細菌盛行率偏高[26]。因此,減少extended-spectrum cephalosporins的使用,可有效減少篩選
出ESBL-producing的細菌。雖然無法得知該醫院和其他醫院在extended-spectrum cephalosporins使用量上的差異,而無法斷定過量使用extended-spectrum cephalosporins是否為造成ESBL-KP在該醫院盛行率偏高的主因;但在ESBL-KP盛行率已然偏高的既存事實下,extended-spectrumcephalospor-ins在醫院中的使用狀況實應加以深入檢討。

綜而言之,本研究結果發現,雲林地區某區域教學醫院其院內感染ESBL-KP的盛行率在研究期間為14.9%,此盛行率不比國內其他醫院低,但遠比國外的研究調查報告高。藥物感受性結果顯示,在所有的52菌 ESBL-KP菌株中,僅32.7%對ciprofloxacin具感受性,此暗示fluoroquinolone已不適合用於ESBL-KP的經驗性療法。而全部菌株對於imipenem均具感受性,顯示imipenem仍是目前對抗ESBL-KP最有效之抗生素。至於cefepime在治療ESBL-KP上的角色,仍值得進一步觀察。利用分子流行病學的研究,我們發現其中有兩個菌株發生小規模的水平散播現象,可能與抗生素的選擇壓力及隔離防護措施未確實遵守有關,此現象應持續追蹤,以避免大規模之院內感染發生。

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Molecular epidemiology and susceptibility of extended-spectrum β-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae at a teaching hospital in Taiwan

Yung-Cheng Huang1, Jung-Hua Kao2, Ju-Chen Huang, Hsin-Yun Sun4, Ching Lin 5, Jann-Tay Wang6

1Department of Pharmacy, 3Clinical Pathology, 4Internal Medicine, and 5Nursing, Yun-Lin branch, National Taiwan University Hospital,Yun-Lin; 2Department of Biotechnology, Chia Nan University of Pharmacy & Science,Yun-Lin; 6Department of Internal Medicine,National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan

The prevalence rate of extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae (ESBL-KP) among all nosocomial clinical isolates of K.pneumoniae at a regional teaching hospital in Yun-Lin, Taiwan, were 25.0% and 24.1% in 2002 and 2003, respectively. These prevalence rates were higher than those reported from other hospitals. The following study was conducted to investigate the drug susceptibility of these isolates and whether there was a phenomenon of clonal spread among them. From October 2003 to May 2004, a total of 52 nosocomial clinical isolates of ESBL-KP collected at the regional teaching hospital was enrolled for further microbiologic
study. Drug susceptibilities to ampicillin, cephalothin, cefuroxime, cefotaxime, cefepime, ciprofloxacin and imipenem were determined by minimum inhibitory concentration (MIC) using E-test, and the molecular epidemiology was determined by pulsed-field gel electrophoresis (PFGE). The results showed the MIC90 value
of ampicillin, cephalothin, cefuroxime, and cefotaxime was > 256μg/mL, that of cefepime and ciprofloxacin was > 32μg/mL, and that of imipenem was 0.38μg/mL. Ciprofloxacin was only effective for 17 strains (32.7%), therefore ciprofloxacin was not the best choice for treatment of ESBL-KP infection. Imipenem was still the
most effective antibiotic to inhibit ESBL-KP. The molecular epidemiology showed that there were 7 strains belonging to type A, 10 strains to type B, and the remaining 35 strains to different minor PFGE types. Whether isolates belonging to type A or type B will lead to major clonal spread in the future should be closely followed.
(Infect Control J 2005;15:341-51)

Key words: extended spectrum β-lactamase, minimum inhibitory concentration, Pulsed-field gel eletrophoresis


 
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